問97-173 解説


問173
肝代謝のみで消失する薬物を経口投与する場合において
以下の変化が生じたとする。
血中濃度−時間曲線下面積 (AUC) が2倍に上昇するのはどれか。
2つ選べ。

ただし、この薬物の消化管からの吸収率は100%とし、肝臓での挙動はwell-stirred modelに従うものする。


 1 肝血流速度が1/2に低下した場合

 2 タンパク結合の置換により血中非結合形分率が2倍に上昇した場合

 3 結合タンパク質の増加により血中非結合形分率が1/2に低下した場合

 4 肝代謝酵素の誘導により肝固有クリアランスが2倍に増加した場合

 5 肝代謝酵素の阻害により肝固有クリアランスが1/2に低下した場合





well - stirred model であるということは、肝組織及び、血管中の薬物は
十分混ぜあわせられており、均一であるということである。
イメージは、下図のようになります。



イメージを参考にすると
肝血流速度が1/2になっても、血中の薬物濃度であるCは変化しません。
すると血中濃度-時間曲線下面積も変わらないと考えられます。
よって、選択肢 1 は誤り。


さて、肝代謝のみで消失する薬物を経口投与すると
肝初回通過効果による薬物の消失をまず受けます。
この消失速度は、肝固有クリアランス × 肝組織中の血中濃度で表されます。
モデルから、肝組織中の血中濃度は、Cout × fu(タンパク非結合率)と表されます。
よって、消失速度は
CLint × (Cout ×fu)です。 

消失速度が分かったので、これを時間で積分すれば
「肝初回通過効果による薬物の消失量」がわかります。
Coutを積分すれば、AUCなので

肝初回通過効果による薬物の消失量 = CLint × fu × AUC
と表されます。

投与した薬物の量は、変化していないのだから
肝初回通過効果による薬物の消失量、すなわち、上の等式の左辺は一定です。

よって、CLint が半分になったり、fu が半分になると、AUC が2倍になるとわかります。
ちなみに、選択肢 1 に関しても、この式に肝血流速度が関与しないことから
誤りであると判断することができます。


以上より、正解は 3,5 です。