薬剤 必須2 問題解説まとめ



※ 第100回 問46、第99回 問46、、、第100回 問47、第99回 問47、、、
という順番で並んでいます。


問46 薬物の経口投与時における

バイオアベイラビリティを増加させるのはどれか。

1つ選べ。


1 消化管内での溶解性の低下

2 小腸上皮細胞における膜透過性の低下

3 小腸上皮細胞における薬物代謝酵素の誘導

4 肝臓における薬物代謝酵素の阻害

5 肝臓における胆汁中排泄の促進


.


選択肢 1 ですが

消化管内での溶解性が低下すると溶けていない薬物はそのまま吸収されず

体外へ排泄されると考えられます。

すると、体内で利用される割合は下がるためバイオアベイラビリティは、低下します。

よって、選択肢 1 は誤りです。


選択肢 2 ですが

膜透過性が低下すると薬物が上皮細胞から吸収されず

そのまま体外へ排出されると考えられます。

すると、体内で利用される割合は下がるためバイオアベイラビリティは、低下します。

よって、選択肢 2 は誤りです。


選択肢 3 ですが

小腸上皮細胞において薬物代謝酵素が誘導されると

薬物は代謝をより受けることになります。

小腸上皮細胞における薬物代謝により血中への薬物移行は、抑制されると考えられます。


つまり、薬物代謝酵素が誘導されれば

より薬物が代謝され、血中への薬物移行が減少します。

すると、体内で利用される割合は下がるためバイオアベイラビリティは、低下します。

よって、選択肢 3 は誤りです。


選択肢 4 は、正しい記述です。

肝臓において代謝を受けなくなることで薬物がそのまま利用されます。

つまり、バイオアベイラビリティが増加すると考えられます。


選択肢 5 ですが

薬物を胆汁中へ排泄するというのは薬物を体外へ排出する一つの経路です。

胆汁中排泄が促進すればそれだけ薬物が体外へ排出されるということなので

バイオアベイラビリティは、低下します。

よって、選択肢 5 は誤りです。以上より、正解は 4 です。

.


補足 (選択肢 3 の解説について)

「代謝を受けることで

吸収が増加することはないのか?」

と考えた人がいるかもしれませんので

以下、補足を加えます。



代表的な小腸上皮細胞における代謝酵素は

CYP3A4 であり、Ca拮抗薬の代謝酵素です。


一方で、よく知られているように

グレープフルーツジュース(GFJ)はCYP 3A4 を

阻害します。


そして、GFJの併用により

Ca拮抗薬の血中濃度が上昇することが

知られています。


この事例から

薬物代謝酵素は、血中への移行を抑制している

と類推できるのではないかと思います。



もしくは

そもそもどっちかよくわからないから

正解にはならない、と判断するのも

試験の正解を見つけるためにはよいかと考えられます。


以上、補足でした。


.


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問46 体内動態が 1 - コンパートメントモデルに従う

薬物 800 mg をヒトに単回静脈内投与したところ

投与直後の血中濃度は 40 μg/mL

投与 6 時間後の血中濃度は 5 μg/mLであった。

この薬物の消失半減期 (h) に最も近い値はどれか。

1つ選べ。



1 0.5  2 1  3 2  4 3  5 4

.

半減期ごとに、血中濃度は

40 → 20 → 10 → 5

と半減していきます。



よって、血中濃度が 5 になった時には

3 半減期 が経過しています。



6 時間が 3 半減期 であれば

2時間が  1半減期 です。




よって、正解は 3 です。



.

問46


薬物動態が線形モデルに従うとき、投与量に比例するパラメータはどれか。

1つ選べ。


1 吸収速度定数  2 血中濃度時間曲線下面積  3 消失半減期

4 全身クリアランス  5 分布容積


.

吸収速度定数(ke)は、半減期 T1/2 を用いて

と表されます。投与量とは比例しません。

よって、選択肢 1 は誤りです。



血中濃度時間曲線下面積(AUC)は、クリアランスCLと、投与量Dを用いて



と表されます。よって、投与量Dと比例します。



消失半減期は、定数です。

投与量とは比例しません。

よって、選択肢 3 は誤りです。



全身クリアランスCLは、消失速度定数と、分布容積(Vd)の積で、以下の式のように表されます。



投与量とは比例しません。

よって、選択肢 4 は誤りです。



分布容積は、薬により固有の定数です。

投与量とは比例しません。

よって、選択肢 5 は誤りです。


以上より、正解は 2 です。

.



問46

水酸化アルミニウムを含む制酸剤とともに経口投与すると

キレートを形成して吸収が低下するのはどれか。

1つ選べ。


 1 オメプラゾール    2 ノルフロキサシン    3 フェノバルビタール

 4 リボフラビン     5 ワルファリン


.

水酸化アルミニウムを含む制酸剤とキレートを形成することで吸収が低下するのは

ニューキノロン系抗菌剤や、一部の抗生物質です。


ノルフロキサシンは、ニューキノロン系の抗菌剤です。

DNAジャイレースを阻害することにより、DNA複製を阻害します。


以上より、正解は 2 です。



ちなみに、オメプラゾールは、プロトンポンプ阻害薬(PPI)です。

プロトンポンプを非可逆的に阻害することにより、胃酸分泌を阻害します。

代表的な胃・十二指腸潰瘍治療薬の一つです。



フェノバルビタールは、GABA受容体に作用することにより、抗てんかん作用を示します。

代表的な抗てんかん薬の一つです。



リボフラビンは、ビタミンB2です。

口内炎などに用いられます。



ワルファリンは、ビタミンK拮抗薬です。

血液凝固因子合成を阻害することにより、凝固系の働きが抑制され

抗血栓効果を発揮する薬です。

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問47 

体内動態が

線形 1 - コンパートメントモデルに伴う藥物において

全身クリアランスと分布容積がともに 2 倍に上昇すると

消失半減期はどうなるか。1つ選べ。


1 4 倍になる。 

2 2 倍になる。

3 変化しない。

4 1/2 倍になる。

5 1/4 倍になる。


.


『CL = ke × Vd  


・CL・・・全身クリアランス

・ke ・・・排出速度定数

・Vd ・・・分布容積』


という関係より

CL、Vd が共に 2 倍になると

ke が変化しない、ということがわかります。



そして

半減期を T1/2 と表して

『T1/2 = ln2/ke』 と表されるのですが

ke が変化していないのであれば

T1/2 も変化しません。



以上より、正解は 3 です。



cf ちなみに、ln2 は

国家試験においては

0.7 と近似して、全く問題ありません。

計算問題などは、ぜひ 0.7 で計算することを

おすすめします。



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問47 治療薬物モニタリング(TDM)が必要とされる

代表的な抗生物質はどれか。1つ選べ。



1 アンピシリン  2 イミペネム  3 エリスロマイシン

4 テイコプラニン  5 セフジニル

.

TDM が必要とされる代表的な抗生物質は

アミノ配糖体抗生物質や

グリコペプチド系抗生物質です。


具体的には

バンコマイシン、テイコプラニン

アルベカシン、ゲンタマイシン、トプラマイシン 

などです。




正解は 4 です。



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問47


薬物動態に線形性が成り立っているとき

経口投与後の平均吸収時間を算出する式はどれか。

1つ選べ。

ただし、経口投与後と静脈内投与後の平均滞留時間(MRT)を

それぞれMRTpoとMRTivとする。


1 MRTpo+ MRTiv   2 MRTpo- MRTiv   3 MRTiv- MRTpo

4 MRTpo/MRTiv   5 MRTiv/MRTpo


.

経口投与において、薬物は、吸収過程を経て、分布します。

吸収過程を経た後は、静脈内投与と、薬物の運命は変わりありません。


それをふまえると

経口投与後の平均滞留時間は

「経口投与後の平均吸収時間」+「静脈内投与後の平均滞留時間」となります。


よって、経口投与後の平均吸収時間は

「経口投与後の平均滞留時間 - 静脈内投与後の平均滞留時間」

で求めることができます。



以上より、正解は 2 です。

.



問47

薬物を除去する能力を表すパラメーターで、血流速度と同じ単位を持つのはどれか。1つ選べ。


 1 分布容積

 2 消失半減期

 3 消失速度定数

 4 血中濃度−時間曲線下面積

 5 クリアランス

.

血流速度の単位は、mL/minです。

分布容積の単位は、L/kg です。

消失半減期の単位は、hです。

消失速度定数の単位は、/hです。

血中濃度-時間曲線下面積

(AUC:area under the blood concentration-time curve)の単位は、mg・h/Lです。

クリアランスの単位は、mL/minです。



よって、正解は 5 です。

.



問48 藥物の経口投与量と

血中濃度時間曲線下面積(AUC)

の関係が下図のようになる理由として

最も適切なのはどれか。

1つ選べ。






1 消化管吸収の飽和

2 消化管代謝の飽和

3 肝代謝の飽和

4 胆汁排泄の飽和

5 腎排泄の飽和


.


経口投与量を増やしていくというのは

イメージとしては、薬の錠剤を

今日は1錠→明日は2錠→明後日は3錠・・・と増やしていくということです。


すると、ある程度以上錠数を増やすと

薬が消化管で溶けきれなくなることが

想像できます。


消化管で溶けきれないと

そのまま排泄されてしまうのですから

経口投与量を増やしても、ある程度以上

体内における薬物濃度は上昇しない

ということになります。


そして、AUC というのは

横軸に時間、縦軸に血中濃度をとった時の面積 ですので

血中濃度が上がらなくなると、AUC も上がらなくなります。

以下がイメージです。

(数字は適当です。)

以上より

AUC が図のように、つまり頭打ちになる理由は

消化管で薬が溶けきれなくなることです。

これは、いいかえると、消化管吸収の飽和です。

従って、正解は 1 です。

.



問48 コロイド分散系はどれか。

1つ選べ。



1 赤血球浮遊液  2 懸濁性点眼液  3 5%ブドウ糖液

4 生理食塩水  5 5%ポリソルベート80水溶液

.

溶けている粒子の径が

1 nm ~ 1μm 程度の系をコロイド分散系と呼びます。


選択肢 1 ですが

赤血球は、粒子系が 1 μm よりも大きく粗大分散系です。

よって、選択肢 1 は誤りです。


選択肢 2 ですが

懸濁性点眼液の粒子は、通常 75 μm 以下とされます。

1 μmよりは大きく、粗大分散系であると考えられます。

選択肢 2 は、誤りと考えられます。


選択肢 3,4 ですが

これらは、粒子径が 1 nm 以下の分子分散系です。

よって、選択肢 3,4 は誤りです。


選択肢 5 は正しいです。

ちなみに、ポリソルベート 80 は非イオン性界面活性剤です。

水溶性で、安全性の高い乳化剤として軟膏剤(クリーム)などに用いられます。

以上より、正解は 5 です。



参考) 製剤学まとめました 1-2 分散系 4)

(代表的な分散系 へ)

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問48


薬物の血中濃度測定に基づいて投与設計を行う条件として

必要性が最も低いのはどれか。

1つ選べ。


1 患者からの採血が可能であること

2 薬物定量法が確立していること

3 薬物の有効血中濃度域が広いこと

4 薬物の有効血中濃度域が既知であること

5 薬物血中濃度と薬理効果の間に相関関係があること


.

薬物の血中濃度測定に基いて投与設計を行う条件としては


患者からの採血が可能であること

薬物定量法が確立していること

薬物の有効血中濃度が既知であること

薬物血中濃度と、薬理効果の間に相関関係があること

薬物の有効血中濃度と、副作用がおきる血中濃度が近接していること


などがあげられます。



よって、選択肢 3 の、薬物の有効血中濃度域が広いことは

条件として必要でありません。



以上より、正解は 3 です。



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問48

Fickの第一法則に従う膜透過において

薬物の透過速度と反比例するのはどれか。

1つ選べ。


 1 ドナー側(高濃度側)の薬物濃度

 2 レシーバー側(低濃度側)の薬物濃度

 3 薬物の拡散係数

 4 膜の厚さ

 5 薬物の膜への分配係数


.

Fickの法則は、以下の式で表されます。



※Jは、流束(単位時間あたりに単位面積を通過する量)

※Dは、拡散係数

※dc/dxは、濃度勾配


よって、薬物の透過速度と反比例するのは、dxです。

dxは、膜の厚さを表します。




以上より、正解は 4 です。

.



問49 一般に、薬物粉末の粒子径が小さいほど

薬物の溶解速度が大きくなる理由として

最も適切なのはどれか。

1つ選べ。



1 飽和溶解度の増大

2 比表面積の増大

3 粒子表面の拡散層の減少

4 薬物分子の拡散係数の増大

5 飽和層と内部溶液の薬物濃度差の減少


.

本問の解き方を、2つ紹介します。


1つめは、薬剤学で、溶解速度 と来たので

ネルンスト-ノイエス-ホイットニーの式(下図参照)を使う方法です。

左辺が溶解速度です。


右辺において

D は、拡散係数

S は、固体の(比)表面積

V は、溶液の体積

δ は、拡散層の厚さです。

V や δ は溶液側の話なので今回は無視します。


拡散係数 D は更に

で表されます。


R、πは定数です。

ηは溶液の粘度なので、無視します。

Tは温度です。問題に記述がないので、無視します。


以上より、本問においてDに影響を与えるのは r 及び N です。

r は粒子の半径です。N は粒子数です。


粒子径が小さくなると

r が小さくなり、分母が小さくなるから全体は大きくなります。


ですが、r が小さくなれば粒子の数 N がその分増えているはずなので

D はそれほど変化がないかむしろ大きくなっていると考えられます。


一方で、同じ重さの固体を考えると

粒子径を小さくして、小さなつぶをいっぱいにすれば(比)表面積 S は大きくなります。


以上より、溶解速度が大きくなる理由としては

Sの増加、つまり比表面積の増加 が適切です。


以上より、正解は 2 です。



2つめの解き方としては式で深く考えず

例えばコーヒー豆を挽いて粗くすると

水→コーヒーがあっという間なのはなぜか? 


豆を挽いて表面積が多くなって水といっぱい接触するからという感じで荒っぽく考えて


表面積の増加だから 正解は 2  と考えるという方法です。




どちらの考え方もできるようにしておくと

様々な問題に対応できるのではないかと思います。


参考)

製剤学まとめました 1-1 2)

(物質の溶解と速度)




問49 懸濁性注射剤にせん断応力を与えて

等温下で静置するとき、粘度が徐々に回復する現象を

何というか。1つ選べ。



1 ニュートン流動  2 塑性流動  3 クリーミング

4 ダイラタンシー  5 チキソトロピー

.

いったん粘度が一時的に低下し

放置すると元に戻る現象は

チキソトロピーです。



正解は 5 です。




参考) 製剤学まとめました 1-3 1)

(流動と変形(レオロジー)の概念)



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問49


フルオロウラシルのプロドラッグはどれか。

1つ選べ。


1 ドキシフルリジン  2 エノシタビン  3 シスプラチン

4 イリノテカン  5 シクロホスファミド


.

ドキシフルリジンは、フルオロウラシルのプロドラックです。

腫瘍内でフルオロウラシルに代わり、DNA 合成阻害を介して

がん細胞の増殖を抑制します。


エノシタビンは、シタラビンのプロドラックです。

DNA 合成阻害を介してがん細胞の増殖を抑制します。


シスプラチンは、プラチナ製剤です。

アルキル化薬です。

DNA と架橋し、DNA 複製を阻害し

抗がん作用を示します。


イリノテカンは、トポイソメラーゼ I 阻害薬です。

グルクロン酸抱合されて代謝されます。

UGT1A1 の遺伝子多型と、薬物動態や副作用の関連が

よく調査されています。


シクロホスファミドは、アルキル化薬です。

抗がん作用を示します。



正解は 1 です。



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問49

o/w型エマルションの性質として、正しいのはどれか。1つ選べ。


 1 水に滴下したとき、水表面で容易に広がる。

 2 スダンIIIを少量添加すると全体が着色される。

 3 w/o型エマルションよりも電気伝導度が小さい。

 4 半透膜を透過する。

 5 水を加えると粘度が増加する。

.

o/w とは、oil in water です。

つまり、全体は基本的には水です。

そのため、水にo/w型のエマルションを滴下すると、水表面で容易に広がります。

よって、正解は 1 です。



ちなみに、スダン III は親油性の染色剤です。

そのため、o/w 型エマルションに滴下すると、弾かれるため、全体は着色されません。



水と油では、水の方が電気伝導度が大きいため、o/w の方が電気伝導度は大きいです。



エマルションは、コロイド粒子の一種です。

コロイド粒子は、半透膜を通過することはできません。



水を加えると、粘度は減少します。



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問50 20 ℃の条件下で、表面張力が最も大きいのはどれか。

1つ選べ。



1 エタノール

2 クロロホルム

3 グリセリン

4 水

5 ベンゼン


.

身近なもので、表面張力が大きいものの

代表例が水なので、正解は 4 であろうと

考えればよいと思います。




もう少し、確信を得るために

「表面張力」 というキーワードから

『分子間力が強いほど、表面張力が強い』 

という知識を思い出し


各選択肢を検討すると、自信を持って

正解を選ぶことができるかもしれません。




選択肢の分子構造を考えると

O が 2 つあって

しかも双極子モーメントに着目した時に

非対称な形である 水 が一番極性が高そう

→分子間力が高そう

→表面張力が最も高そう


と考えられます。




最後に補足ですが

身近なもので

水よりも表面張力が(桁外れに)高いものとして

水銀があります。


関連づけて覚えておくとよいです。




問50 製剤総則において、粒状に造粒した経口投与する製剤と

規定されているのはどれか。1つ選べ。



1 発泡錠  2 散剤  3 顆粒剤  4 分散錠 5 懸濁剤

.

発泡錠は

水中で急速に発泡する錠剤のことです。



散剤は

粉末状の製剤です。



顆粒剤とは

粒状に造粒した製剤です。



分散錠は

水に入れて、分散させて飲む錠剤のことです。



懸濁剤は

有効成分を微細均質に製した、液状の製剤です。



以上より、正解は 3 です。



.

問50


弱酸性薬物の水溶液のpH が、その薬物のpKaより2高いとき

水溶液中の薬物の分子形:イオン形の存在比に最も近いのはどれか。

1つ選べ。


分子形:イオン形

1   1:100

2   1:10

3   1:1

4   10:1

5   100:1


.

pHと、pKa、及び分子形、イオン形の濃度の関係を表した式が

Henderson-Hasselbalch(ヘンダーソン・ハッセルバルヒ)の式です。

以下のような式になります。



※log の底は、10 です。


よって、pH の方が、pKa より2高いということは

[A-]が、[HA]の100倍であるということです。

(log 100 → log 102 → 2 なので。)


つまり、分子形 : イオン形は、1 : 100 です。



以上より、正解は 1 です。



.

問50

沈降法によって粒子径を求めるときに用いる式はどれか。

1つ選べ。


 1 コゼニーカーマン式    2 ラングミュアー式    3 BET式

 4 ストークス式       5 ブラッグ式


.

沈降法とは、粒子の沈降速度を測定し

ストークス式により粒子径を算出する方法です。ストークス式とは、以下の式です。



※ρは、固体の密度です。ρ0は、液体の密度です。

※ηは、溶液の粘度です。ネバネバした液体ほど、沈降は遅いイメージです。

※dは粒子の直径です。2乗に比例します。粒子が大きいほど速く沈むイメージです。


以上より、正解は 4 です。



ちなみに、コゼニーカーマン式とは

粉体層の中を流体が通過する時の抵抗の大きさを測定することにより

粒子の比表面積を測定する時に用いる式です。以下の式です。



※μ0は、通過させる気体の平均流速

※⊿pは、圧力損失、gc,kは定数。

※μが流体の粘度、Lが通過させる層の長さ

※εは、粉体の空隙率

※S0は、比表面積



ラングミュア-式とは、単分子層の吸着量に関する方程式です。以下の式です。



※fは最大吸着量に対する吸着量の割合

※aは定数、pは圧力



.

BET式とは、ラングミュア-式を多分子層にまで拡張させた

吸着量に関する方程式です。以下の式です。



但し



※Vは、吸着気体の堆積。Vmは、1層覆うのに必要な気体の体積

※Cは吸着熱及び液化熱をパラメータとして含む、系により定まる定数。

※pは気体の圧力。psは、飽和蒸気圧


ブラッグ式とは、入射X線による回析がおこる条件を表す式のことです。以下の式です。



※dは、結晶面の間隔

※nは、回析の次数

※λは、波長