非線形性の薬物動態とは

投与量と血中薬物濃度が単純に比例せず

急に薬物濃度が

上昇したり減少したりすることです。

代表的な原因は

「代謝酵素の飽和」です。

これをもう少し具体的に考えます。

代謝酵素と薬物は

以下のような関係で表すことができます。

　　Km

薬物＋酵素　⇄　薬物酵素複合体　→　代謝物

Km　は、ミカエリス定数　と呼ばれます。

ミカエリス定数の意味は

「理論的最高代謝速度の半分になるような

薬物（基質）濃度」です。

薬物の代謝速度は

以下のように表すことができます。

この式は

「ミカエリス－メンテン式」と呼ばれます。

v = Vmax[S]/Km＋［S］

グラフにすると、以下のようになります。

※横軸が、薬物濃度

縦軸が v であることに注意してください。

このグラフが意味することは

ある程度

血中薬物濃度（基質濃度）が上昇するまでは

薬物濃度と、消失速度は比例関係ですが

ある程度からは

薬物濃度の上昇にもかかわらず

消失速度が頭打ちになるということです。

（薬物＋酵素　⇄　薬物酵素複合体　→　代謝物

から、ミカエリス－メンテン式を導出するのですが

公式として覚えてかまいません。

導出は余裕があれば

一度追っておく　ぐらいで OK です。

（このページの一番下を参照。））

さて、代謝過程が飽和すると

結局、投与量と薬物濃度の関係は

どうなるのでしょうか。

薬物動態パラメータに注目すれば

CLtot が減少します。

この結果、半減期が伸びます。

※血中濃度が上昇し

副作用リスクが上がるといえます。

ちなみに

薬物と反応するタンパク質は

代謝過程に存在するものだけではありません。

他の過程におけるタンパク質の飽和も

非線形薬物動態を引き起こしうるのです。

『代謝過程の飽和』以外に

以下の 3 つが

非線形薬物動態を示す

代表的原因として知られています。

『消化管吸収の飽和』

（能動的に吸収される薬物に対する

輸送担体の飽和）

→血中に薬物が移行しなくなる

→薬物動態パラメータに注目すれば

AUC　が　D　に比例しなくなる。（頭打ち）

※血中濃度が上がらず

適切な薬効が期待できなくなる可能性があるということ。

『腎における、分泌過程の飽和』

→血中から尿への薬物移行速度が減少

→腎 CL が減少。半減期が伸びる。

※血中濃度が上昇し

副作用リスクが上がるということ。

『腎における、再吸収過程の飽和』

→原尿から血中への薬物移行速度が減少

→腎 CL が増加。半減期が短くなる。

※血中濃度が上がらず

適切な薬効が期待できなくなる可能性があるということ。

※※※以下は、余裕がある時に目を通してください。※※※

ミカエリス－メンテン式の導出は

大きく 3 ステップです。

STEP1

『薬物＋酵素　⇄　薬物酵素複合体　→　代謝物』　

の左側の平衡部分から、計算する。

[E]all （系中に存在する

全タンパク質の濃度）を用いて

[ES] = ・・・にする所を

意識して覚えておく！

2：左辺を v = にする。

そのために

『薬物＋酵素　⇄　薬物酵素複合体　→　代謝物』の

右側を用いる。

速度定数を k2 とします。

（反応の第一段階で

薬物酵素複合体になり

二段階目の反応の、速度定数　

ということで k2 です。

STEP 3 でなくなるので、安心してください。

また、別の表し方でも問題ありません。）

3：Vmax を見つけて、完成させる。

STEP2 で見たように

[ES] の最大値は、せいぜい[E]all です。

つまり

『vmax = k2[E]all 』と表すことができます。

これを STEP2 のラストの式に代入すれば

ミカエリス－メンテン式の出来上がりです。

※※※導出　以上。※※※

以上です。