非線形性の薬物動態とは 投与量と血中薬物濃度が単純に比例せず 急に薬物濃度が 上昇したり減少したりすることです。 代表的な原因は 「代謝酵素の飽和」です。 これをもう少し具体的に考えます。 代謝酵素と薬物は 以下のような関係で表すことができます。
Km 薬物+酵素 ⇄ 薬物酵素複合体 → 代謝物 Km は、ミカエリス定数 と呼ばれます。 ミカエリス定数の意味は 「理論的最高代謝速度の半分になるような 薬物(基質)濃度」です。 薬物の代謝速度は 以下のように表すことができます。 この式は 「ミカエリス-メンテン式」と呼ばれます。 v = Vmax[S]/Km+[S] グラフにすると、以下のようになります。 ※横軸が、薬物濃度 縦軸が v であることに注意してください。 このグラフが意味することは ある程度 血中薬物濃度(基質濃度)が上昇するまでは 薬物濃度と、消失速度は比例関係ですが ある程度からは 薬物濃度の上昇にもかかわらず 消失速度が頭打ちになるということです。 (薬物+酵素 ⇄ 薬物酵素複合体 → 代謝物 から、ミカエリス-メンテン式を導出するのですが 公式として覚えてかまいません。 導出は余裕があれば 一度追っておく ぐらいで OK です。 (このページの一番下を参照。)) さて、代謝過程が飽和すると 結局、投与量と薬物濃度の関係は どうなるのでしょうか。 薬物動態パラメータに注目すれば CLtot が減少します。 この結果、半減期が伸びます。 ※血中濃度が上昇し 副作用リスクが上がるといえます。 ちなみに 薬物と反応するタンパク質は 代謝過程に存在するものだけではありません。 他の過程におけるタンパク質の飽和も 非線形薬物動態を引き起こしうるのです。 『代謝過程の飽和』以外に 以下の 3 つが 非線形薬物動態を示す 代表的原因として知られています。 『消化管吸収の飽和』 (能動的に吸収される薬物に対する 輸送担体の飽和) →血中に薬物が移行しなくなる →薬物動態パラメータに注目すれば AUC が D に比例しなくなる。(頭打ち) ※血中濃度が上がらず 適切な薬効が期待できなくなる可能性があるということ。 『腎における、分泌過程の飽和』 →血中から尿への薬物移行速度が減少 →腎 CL が減少。半減期が伸びる。 ※血中濃度が上昇し 副作用リスクが上がるということ。 『腎における、再吸収過程の飽和』 →原尿から血中への薬物移行速度が減少 →腎 CL が増加。半減期が短くなる。 ※血中濃度が上がらず 適切な薬効が期待できなくなる可能性があるということ。 ※※※以下は、余裕がある時に目を通してください。※※※ ミカエリス-メンテン式の導出は 大きく 3 ステップです。 STEP1 『薬物+酵素 ⇄ 薬物酵素複合体 → 代謝物』 の左側の平衡部分から、計算する。 [E]all (系中に存在する 全タンパク質の濃度)を用いて [ES] = ・・・にする所を 意識して覚えておく! 2:左辺を v = にする。 そのために 『薬物+酵素 ⇄ 薬物酵素複合体 → 代謝物』の 右側を用いる。 速度定数を k2 とします。 (反応の第一段階で 薬物酵素複合体になり 二段階目の反応の、速度定数 ということで k2 です。 STEP 3 でなくなるので、安心してください。 また、別の表し方でも問題ありません。) 3:Vmax を見つけて、完成させる。 STEP2 で見たように [ES] の最大値は、せいぜい[E]all です。 つまり 『vmax = k2[E]all 』と表すことができます。 これを STEP2 のラストの式に代入すれば ミカエリス-メンテン式の出来上がりです。 ※※※導出 以上。※※※ 以上です。 |